La devoción a San Sebastián tiene su origen en la villa de Estepa durante la encomienda de la Orden de Santiago cuando se construye una ermita situada en uno de los arrabales que rodeaban las murallas de la villa. La primera referencia del arrabal data de 1461 cuando sufre un saqueo por parte del príncipe heredero de Granada Muley Alohasen. El arrabal se prolongaba por la calle Ancha y se organizaba en torno a una ermita que estaba cercana a los caminos de Gilena y Écija. En 1498 se describe por primera vez el templo en las Actas de los Visitadores de la Orden de Santiago de Estepa. San Sebastián se convierte en uno de los Santos de mayor devoción en la Edad Media por su protección contra las pestes que desolaron los pueblos. Esta devoción se refleja en los numerosos templos y patronazgos que fueron dedicados a este Santo Mártir.
La devoción a San Sebastián en Estepa fue en aumento en el siglo XV y XVI, en paralelo a la importancia que fue tomando el templo en la villa. Se sabe que la ermita de San Sebastián ya había sido mandada ampliar en la visita de 1509 con la construcción de una nueva nave. En 1559 se le reconoce el rango de parroquia tras numerosos años de conflicto entre el Consejo de la Villa, la Vicaría y la Parroquia de Santa María, y en 1568 se inicia la construcción sobre el terreno de la primitiva ermita de un nuevo templo de estilo renacentista por parte del arquitecto genovés Vicente Boyol y apoyada económicamente por Juan Bautista Centurión, II Marqués de Estepa.
En cuanto al arraigo en la villa de la devoción a San Sebastián se menciona por primera vez en los libros de visita santiaguista del año de 1511 la existencia de una hermandad titular de la parroquia llamada Cofradía del señor San Sebastián, sin que se pueda indicar la fecha de su fundación. De nuevo aparece en un documento de 1587 y se alude a la hermandad del señor San Sebastián en 1669 al realizar una donación a la misma D. Juan Martín Formariz, fundador y benefactor de la ermita del Cristo de la Sangre. El titular de la iglesia preside el fastuoso retablo mayor del templo realizado por el antequerano Francisco Primo en 1760.